Epidemiologia
​
Il colangiocarcinoma è un tumore raro ma in significativo incremento su scala mondiale e nazionale, soprattutto per quanto riguarda la forma intra-epatica. Attualmente a livello mondiale l’incidenza maggiore si riscontra nei paesi asiatici con un tasso variabile da 3.5 a 14.7/100.000 casi in Giappone, Corea e Tailandia. Anche in Europa in trend è in aumento, soprattutto in Inghilterra (2.17/100.000), Austria (2.67/100.000) e Germania (3/100.000). Per quanto riguarda l’Italia, l’incidenza è di circa 5000 casi attesi all’anno (ovvero l’1% di tutti i nuovi casi di tumore). Questi tassi di incidenza sono tuttavia in aumento continuo di circa il 4,5% all’anno. Si stima infatti che, entro il 2035, a livello mondiale circa il 50% delle cause di morte per tumori primitivi del fegato sara’ ascrivile a questa neoplasia.
Il colangiocarcinoma e i suoi sintomi
​
I tumori delle vie biliari o colangiocarcinomi originano dai dotti preposti al trasporto della bile dal fegato all’intestino. Si tratta di malattie rare che colpiscono prevalentemente soggetti di età compresa tra 50 e 80 anni.
Talvolta questi tumori determinano un’ostruzione al deflusso della bile che si rende responsabile di una serie di sintomi tra cui la tipica colorazione gialla della pelle e degli occhi (ittero), la presenza di feci chiare e urine scure, il prurito, la perdita di appetito e di peso, la febbre e i dolori addominali.
In molti casi questi tumori vengono diagnosticati in fase avanzata.
​
I colangiocarcinomi possono svilupparsi dalle vie biliari presenti all’interno o all’esterno del fegato (neoplasie intra e extra-epatiche).
Tra le forme di tumore extra-epatico più frequente vi sono il tumore della cistifellea e il tumore di Klatskin che ha origine nel punto in cui le vie biliari di destra e di sinistra si uniscono.
Le forme a sviluppo intra-epatico si manifestano prevalentemente nei pazienti affetti da malattie delle vie biliari come colangite sclerosante primitiva e calcoli biliari.
Diagnosi
Le tecnologie per la diagnosi e la valutazione del tumore delle vie biliari comprendono:
​
Ecotomografia
È la prima indagine di imaging addominale, quando vi sia il sospetto clinico di tumore delle vie biliari. L’esame, non invasivo, è in grado di precisare la presenza e l’entità della dilatazione delle vie biliari e a volte anche il punto ove è presente l’ostruzione. L’ecografia può essere a volte utilizzata anche dal chirurgo durante l’intervento.
​
Risonanza Magnetica (RM) e Colangio-Risonanza
La RM costituisce il passo successivo all’ecografia nella precisazione della causa dell’ittero ostruttivo. Quando il paziente è itterico (cioè presenta sclere e cute giallastre da elevati valori di bilirubinemia), la valutazione con RM, grazie alle sequenze mirate allo studio delle vie biliari (Colangiopancreatografia-RM o in inglese MRCP) - sempre e comunque in associazione alla valutazione multiparametrica di base ed eventualmente dopo contrasto - consente di definire con certezza natura, sede e causa dell’ostruzione. La metodica trova inoltre applicazione nella stadiazione locale della malattia.
​
Tomografia computerizzata (TAC)
La TAC è in grado di precisare con grande dettaglio l’anatomia dell’albero biliare e la sede del tumore, nonché l’eventuale diffusione a strutture contigue. Con le apparecchiature multistrato di ultima generazione è possibile acquisire scansioni estremamente dettagliate di tutti gli organi addominali comprese le strutture vascolari, rielaborandole poi al computer per ottenere immagini non solo assiali ma anche coronali, sagittali e tridimensionali. Alla TAC spetta inoltre il compito di guidare le biopsie mirate sull’eventuale massa responsabile dell’ostruzione.
​
​
Stadiazione e cenni di trattamento
Dopo la diagnosi di neoplasia, la stadiazione rappresenta una “fotografia” dello stato della malattia, fornendo rilevanti informazioni sulla prognosi del paziente. La stadiazione (ottenuta con le più sofisticate tecniche di diagnostica per immagini) è processo fondamentale per determinare l’estensione locale e a distanza e, di conseguenza, fornisce uno degli elementi cardine per la scelta e la pianificazione terapeutica. Ad esempio, se la neoplasia è di adeguate dimensioni e, soprattutto, resecabile, la chirurgia può risultare curativa. Se, al contrario, il tumore è localmente esteso o diffuso ad altre sedi oltre al fegato il trattamento locale non potrà essere sufficiente e sarà necessario ricorrere a trattamenti sistemici come la chemioterapia (a base di derivati del platino e gemcitabina) o le terapie a bersaglio molecolare o immunoterapia, da cui non ci si può di norma tuttavia attendere guarigione ma controllo della malattia.
Come nella maggior parte dei tumori solidi, il sistema utilizzato nel colangiocarcinoma è il TNM (Tumore, linfoNodi, Metastasi), che considera rispettivamente le dimensioni della neoplasia, il numero di linfonodi coinvolti e la presenza di metastasi. A seconda di questi 3 parametri, si potranno ottenere 4 diversi stadi di malattia.
Fattori di rischio
Nella maggior parte dei casi, il colangiocarcinoma si presenta improvvisamente, in apparente assenza di fattori di rischio o di condizioni pretumorali.
​
Numerosi sono i fattori di rischio accertati o probabili legati allo sviluppo di tumori delle vie biliari (colangiocarcinomi intra ed extraepatici e tumori della colecisti). Alcuni sono potenti ma molto rari; altri sono meno potenti ma molto diffusi e pertanto responsabili di un maggior numero di casi.
​
Tra la prima tipologia di fattori di rischio figura la epatoliatiasi, la sindrome di Caroli e la colangite sclerosante primitiva (malattia infiammatoria dei dotti biliari frequentemente associata alla rettocolite ulcerosa) in cui il colangiocarcinoma si sviluppa in una persona su sei.
​
Fattori di rischio certi per l’insorgenza di colangiocarcinoma sono anche le infestazioni parassitarie da Clonorchis sinensis e Opistorchis viverrini, frequenti in Asia (in particolare in Cina, Taiwan, Tailandia, Korea, Laos, Vietnam) ma rari in occidente.
​
Altri fattori di rischio comprendono l’intero novero delle epatopatie croniche/cirrosi, sia ad eziologia virale che metabolica (come la steatosi epatica) o alcoolica.
​
Nonostante ciò, in oltre la metà dei casi di colangiocarcinoma che si verificano nei paese occidentali e quindi anche in Italia, non è riscontrabile alcun fattore di rischio conosciuto. Tuttavia l’insieme del fatto che una causa di malattia esiste sempre e del dato epidemiologico di impressionante aumento dei casi di colangiocarcinoma intraepatico, si è cominciato a pensare ad un fattore ambientale di larga diffusione. Ricerche epidemiologiche e genomiche condotte in primis dal gruppo di Bologna del prof Brandi ( presidente del GICO) hanno identificato nella pregressa esposizione all’amianto (fattore di rischio di media potenza ma largamente diffuso) il potenziale responsabile dell’impennata epidemiologica dei casi colangiocarcinomi ( intraepatici).
Caratteristiche geniche e mutazioni del tumore
​
Con i progressi nelle tecniche di sequenziamento del genoma, in anni recenti la ricerca medica ha posto sempre maggiore attenzione verso lo studio e l’individuazione di specifiche mutazioni genetiche presenti nel colangiocarcinoma. In questo ambito, numerosi sono i programmi di ricerca volti a comprendere il ruolo delle terapie a bersaglio molecolare (targeted therapies) nel colangiocarcinoma avanzato o metastatico, in particolare nei tumori a genesi intraepatica.
​
Nel complesso, circa la metà dei colangiocarcinomi hanno una o più mutazioni potenzialmenti trattabili con farmaci a bersaglio molecolare.
​
Si ponga attenzione che potenzialità non significa immediatamente ed attualmente praticabile. Sono infatti in corso numerose sperimentazioni cliniche controllate in questo ambito sia in prima che in seconda linea di terapia. Per questo motivo e per evitare di perdere potenziali opportunità terapeutiche è fondamentale che le persone con questa patologia facciano riferimento a centri clinici con larga esperienza già dal momento della diagnosi.
​
Una possibilità di trattamento all’interno di studi clinici è già disponibile per due traslocazioni/mutazione: FGRFr2 e IDH1.
​
Le traslocazioni del recettore FGFR-2, presenti in circa il 10% di colangiocarcinoma intraepatico e numerosi studi multicentrici internazionali stanno valutando in fase 3 l’utilizzo di inibitori di FGFR-2, dopo promettenti dati preliminari.
​
Un altro esempio è dato dalle mutazioni di IDH1, che si verificano in circa il 20% dei colangiocarcinomi intraepatici; queste mutazioni sembrano essere mutualmente esclusive con quelle di FGFR-2 e sono pressoché assenti nelle forme a genesi extraepatica. Tra breve si avranno i risultati dello studio di fase 3 che definirà l’efficacia o meno del trattamento.
​
Infine l’immunoterapia il cui ruolo nel colangiocarcinoma è tuttora dibattuto e numerosi trial sono in corso al fine di valutare l’efficacia e la sicurezza della terapia con inibitori del checkpoint immunitario PD-1 o PD-L1 in questa neoplasia. In generale, non esistono marcatori certi di efficacia della immunoterapia, anche se si sta valutando il ruolo di un cambiamento del genoma chiamato instabilità dei microsatelliti (MSI).
​
In particolare, il deficit di riparazione di mismatch impedisce alle cellule tumorali di riparare il proprio DNA danneggiato, con conseguenti alti tassi di mutazioni nei microsatelliti del DNA in tutto il genoma tumorale.
​
Si stima che circa il 2- 5% dei casi di colangiocarcinoma presenti un deficit di riparazione di mismatch, rilevabile tramite il test di stabilità microsatellitare.